Crispr : un outil de nouvelle génération destiné à soigner les maladies rares

La technologie d’édition de gènes Crispr était peut-être digne d’un prix Nobel, mais Andrew Anzalone, cofondateur de Prime Medicine, était convaincu qu’il pouvait la rendre encore meilleure. Cette technologie permet aux scientifiques de couper l’ADN et de réécrire le code de la vie, par exemple en désactivant les gènes responsables de maladies. 

Cependant, elle présente certains inconvénients : elle brise la double hélice de l’ADN, ce qui peut entraîner des modifications indésirables dans d’autres sections du code. En tant que chercheur postdoctoral dans le laboratoire du Broad Institute de David Liu, M. Anzalone a entrepris de construire l’équivalent d’un couteau suisse Crispr, une technologie d’édition de gènes multifonctionnelle capable de corriger des séquences entières du code sans briser la double hélice. « L’idée était vraiment d’essayer d’élargir le champ de ce que nous pouvons faire avec l’édition de gènes », explique-t-il à propos de cette invention appelée « Prime Editing ».

Le génome humain est constitué de 6 milliards de combinaisons des quatre lettres appelées bases : A, T, G et C. Les bases constituent des segments appelés gènes, qui comprennent les instructions pour certaines informations héréditaires. Crispr-Cas9 permet aux chercheurs de se concentrer sur un emplacement spécifique d’un gène, de le couper et d’ajouter ou de supprimer du matériel génétique. Il est particulièrement efficace pour inactiver ou « assommer » des gènes. Mais l’un de ses inconvénients est l’insertion et la suppression non souhaitées de codes binaires aléatoires en raison de la rupture de la double hélice de l’ADN, ce qui peut provoquer des mutations involontaires dans d’autres parties du génome. D’autres maladies, comme la drépanocytose, sont causées par une erreur dans une seule paire de bases. C’est là qu’intervient l’édition de bases, qui permet d’échanger des bases individuelles, bien qu’actuellement les éditeurs de bases ne puissent effectuer que 4 échanges différents.

C’est là que l’édition primaire entre en jeu. Cette technologie peut réaliser toutes ces fonctions – insertions, délétions et les 12 différents décalages de bases – et pourrait potentiellement corriger jusqu’à 89 % des mutations connues pouvant causer des maladies génétiques. Elle est développée par Prime Medicine, une entreprise de biotechnologie basée à Cambridge (Massachusetts). La société a annoncé mardi un financement combiné de série A et B de 315 millions de dollars (268 millions d’euros) pour cette technologie, qu’elle décrit en utilisant des termes associés aux logiciels de traitement de texte. « Nous aimons utiliser l’analogie de la recherche et du remplacement, car le gros avantage du système Crispr est que vous pouvez lui dire où aller exactement dans le génome. Notre système d’édition primaire lui indique aussi exactement comment réparer, et c’est ce qui le rend vraiment unique », explique M. Anzalone, cofondateur scientifique et responsable de la plateforme d’édition primaire. Selon PitchBook, ce financement valorise la société, qui a moins de deux ans, à 1,2 milliard de dollars (1 milliard d’euros). Prime Medicine a refusé de commenter l’évaluation.

Si 315 millions de dollars peuvent sembler une somme importante pour une entreprise qui n’a réellement démarré ses activités qu’en juillet 2020, lorsqu’elle a embauché Keith Gottesdiener, ancien cadre de Merck et de Rhythm Pharmaceuticals, la majorité des investisseurs sont des fidèles du cofondateur scientifique de Prime Medicine, David Liu. Si M. Liu n’est pas impliqué dans les opérations quotidiennes de Prime Medicine, il a créé plusieurs entreprises à partir des recherches menées dans son laboratoire du Broad Institute. F-Prime, Arch Venture Partners, GV (anciennement connu sous le nom de Google Ventures), Cormorant Asset Management et Redmile Group étaient tous des investisseurs dans Beam Therapeutics, la société de montage de base cofondée par M. Liu qui est entrée en bourse début 2020. Casdin Capital, GV et T. Rowe Price Associates ont investi dans Editas Medicine, une société d’édition de gènes dont David Liu est le cofondateur scientifique et qui est entrée en bourse en 2016. Parmi les autres investisseurs de Prime Medicine figurent Newpath Partners, Moore Strategic Ventures, Public Sector Pension Investment Board et Samsara BioCapital.

L’enthousiasme des investisseurs autour de Prime Medicine est motivé par l’ampleur de la technologie Prime Editing et la promesse qu’elle pourrait théoriquement être plus puissante et plus précise que les autres outils basés sur Crispr, conduisant à des traitements et des remèdes plus personnalisés, en particulier pour les maladies rares avec très peu de patients. « Elle avait le potentiel d’être ce que je pourrais appeler un éditeur universel, c’est-à-dire que vous pourriez lire, écrire et corriger de multiples mutations », explique Stephen Knight, président et associé directeur de F-Prime. « Et cela semblait à la fois attrayant intellectuellement mais aussi révolutionnaire ». Investisseur de la première heure dans Beam Therapeutics, Stephen Knight a une fois de plus sauté sur l’occasion de financer la commercialisation de la recherche issue du laboratoire de M. Liu.

« Il ne s’écoulera pas beaucoup d’années avant que nous n’essayions réellement cela sur des patients et que nous espérions faire une différence extraordinaire », a déclaré Keith Gottesdiener, de Prime Medicine.

Très tôt, Prime Medicine et Beam ont conclu un accord de licence dans lequel Beam a les droits de commercialiser les applications d’édition primaire pour la drépanocytose, afin de ne pas cannibaliser son pipeline existant. L’accord prévoit également la commercialisation de la technologie pour d’autres pathologies non divulguées. Les deux sociétés ont également convenu de partager la recherche et l’expertise, y compris les mécanismes de fabrication et d’administration, afin que Prime Editing fasse l’objet d’essais sur l’homme le plus rapidement possible, a déclaré M. Gottesdiener, PDG de Prime Medicine. Pour quelqu’un qui a une grande expérience de la mise sur le marché de produits thérapeutiques, la rapidité des avancées dans le domaine de l’édition de gènes est inégalée, dit-il. « Il ne s’agit pas d’un objectif à long terme, nous n’attendons pas les générations futures pour faire avancer les choses », dit-il. « Il ne faudra pas beaucoup d’années avant que nous l’essayions réellement sur des patients et que nous espérions faire une différence extraordinaire. »

En ce qui concerne le pipeline de Prime Medicine, le choix de plus de 75 000 mutations génétiques à rechercher et à corriger rend également plus difficile l’établissement de priorités. Keith Gottesdiener a refusé de nommer des maladies spécifiques, mais a fourni de grandes catégories que la société poursuit, y compris des programmes de découverte de médicaments ciblant le foie, les yeux et les indications neuro-musculaires, ainsi que les cellules souches hématopoïétiques à l’extérieur du corps. Un coup d’œil à l’article de 2019 de Nature publié par M. Anzalone, M. Liu et leur équipe, offre quelques indices potentiels pour des applications spécifiques d’édition primaire, notamment la drépanocytose, la maladie nerveuse rare de Tay-Sachs et la résistance aux maladies neuro-musculaires liées aux prions. Le véritable Graal – et l’une des aspirations futures de l’entreprise – serait d’utiliser un seul éditeur principal pour corriger de multiples mutations. « L’un de nos espoirs est de pouvoir littéralement remonter le long d’un chromosome, c’est-à-dire de passer d’un endroit à l’autre, et de pouvoir corriger chaque mutation dans ce gène particulier de manière très efficace », explique M. Gottesdiener.

Le PDG de Prime Medicine n’a pas voulu donner d’indications précises sur les étapes ou le calendrier, mais l’entreprise a déjà levé plus de fonds que Beam avant son entrée en bourse. Les résultats positifs des études sur les souris et les singes ont fait passer la capitalisation boursière de Beam d’environ 1 milliard de dollars (845 millions d’euros) au milieu de l’année 2020 à environ 6,2 milliards de dollars (5,2 milliards d’euros) aujourd’hui. Lorsque la société Intellia Therapeutics, basée à Cambridge (Massachusetts), a publié le mois dernier des données indiquant qu’elle avait réussi à administrer à six patients humains son traitement à base de Crispr pour une maladie rare, l’action a grimpé de plus de 80 % en une semaine, passant de 88 à 171 dollars (74 à 145 euros).

Malgré le potentiel de cette technologie, il faut encore démontrer que la technologie Prime Editing fonctionne chez l’homme. Jusqu’à présent, l’organisme modèle de plus haut niveau sur lequel la technologie a été testée est la souris, et il y a encore du chemin à parcourir avant de parvenir à des essais sur l’homme, mais le potentiel futur est palpable. « Notre objectif est vraiment de guérir, d’arrêter ou de prévenir les maladies génétiques », déclare M. Gottesdiener. « Il n’est pas toujours évident qu’en modifiant la génétique, on puisse revenir en arrière et réparer les dommages, donc nous ne pouvons pas toujours promettre que chaque changement que nous apporterons sera une guérison. » Mais, au minimum, les maladies ne progresseront pas, dit-il, « et peut-être qu’un jour, nous pourrons atteindre ces maladies suffisamment tôt avant que des dommages ne se produisent réellement ».

Article traduit de Forbes US – Auteure : Katie Jennings

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